Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το διάστημα ελεύθερο
προόδου νόσου, ενώ δευτερευόντως αξιολογήθηκε η συνολική επιβίωση και τα
ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης.
Υπερδιπλασιaσμό
της μέσης συνολικής επιβίωσης στους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα,
με υψηλή έκφραση του βιοδείκτη PD-L1, προσφέρει η θεραπεία με
pembrolizumab συγκριτικά με χημειοθεραπεία, σύμφωνα με στοιχεία
παρακολούθησης άνω των δύο ετών που ανακοινώθηκαν πρόσφατα.
Πρόκειται για στοιχεία από τη κλινική μελέτη ΚΕΥΝΟΤΕ-024 τα οποία μεταξύ άλλων έδειξαν ότι στην ομάδα ασθενών που χορηγήθηκε το pembrolizumab ως μονοθεραπεία πρώτης γραμμής, η μέση συνολική επιβίωσή τους ήταν 30 μήνες, υπερδιπλάσια από αυτή της ομάδας ασθενών που χορηγήθηκε χημειοθεραπεία και η οποία ήταν 14,2 μήνες.
Η ΚΕΥΝΟΤΕ-024 είναι μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη για τη θεραπεία του μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή και είχαν υψηλή έκφραση του βιοδείκτη PD-L1 (TPS ≥50%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το pembrolizumab στη δόση των 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή χημειοθεραπεία επιλογής του ερευνητή που περιείχε πλατίνα (συμπεριλαμβανομένων των πεμετρεξίδη+καρβοπλατίνη, πεμετρεξίδη+σισπλατίνη, γεμσιταβίνη+σισπλατίνη, γεμσιταβίνη+ καρβοπλατίνη ή πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη. Ασθενείς μη πλακώδους ιστολογικού τύπου θα μπορούσαν να λάβουν θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη).
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου, ενώ δευτερευόντως αξιολογήθηκε η συνολική επιβίωση και τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης. Τα αποτελέσματα έδειξαν μείωση κατά 50% στον κίνδυνο για πρόοδο της νόσου ή θάνατο και μείωση κατά 40% του κινδύνου θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab έναντι αυτών που έλαβαν χημειοθεραπεία.
Τον Σεπτέμβριο του 2017, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή είχε δώσει έγκριση για την χορήγηση του pembrolizumab σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης ΚΕΥΝΟΤΕ-045 τα οποία μεταξύ άλλων έδειξαν μείωση της τάξεως του 27% στον κίνδυνο θανάτου στο ένα έτος στους ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab έναντι αυτών που έλαβαν χημειοθεραπεία.
Ειδικότερα, η κλινική μελέτη ΚΕΥΝΟΤΕ-045 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία μελετήθηκαν ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα που παρουσίασαν υποτροπή κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με βάση την πλατίνα.
Οι ασθενείς τυχαιοποίηθηκαν να λάβουν pembrolizumab ή χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή (δοσεταξέλη, πακλιταξέλη ή βινφλουνίνη). Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση και το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου. Η διάμεση επιβίωση ήταν 10,3 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab έναντι 7,4 μηνών για αυτούς που έλαβαν χημειοθεραπεία
Παράλληλα, η ΕΕ ενέκρινε τη χορήγηση του pembrolizumab σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, που δεν δύνανται να λάβουν χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη. Η έγκριση βασίστηκε στην κλινική μελέτη ΚΕΥΝΟΤΕ-052, μια μελέτη φάσης 2 στην οποία χορηγήθηκε pembrolizumab σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα που δεν ήταν υποψήφιοι για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη, Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό συνολικών ανταποκρίσεων, το οποίο έφτασε το 29% σε μέσο διάστημα παρακολούθησης τους 9,5 μήνες. Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης δεν έχει επιτευχθεί.
Με την προσθήκη αυτών των νέων ενδείξεων, το pembrolizumab διαθέτει πλέον ένα ευρύ χαρτοφυλάκιο ενδείξεων έναντι διαφόρων μορφών καρκίνου, καθώς έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία για το μελάνωμα, ως μονοθεραπεία στην πρώτη και τη δεύτερη γραμμή θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονα, για το κλασικό λέμφωμα Hodgkin και για το ουροθηλιακό καρκίνωμα.
Παράλληλα, μελετάται ακόμα σε περισσότερα από 30 είδη καρκίνου.
Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο δρα αυξάνοντας την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος του ανθρώπου να εντοπίζει και να καταπολεμά τα νεοπλασματικά κύτταρα. Το pembrolizumab εμποδίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ του PD-1 και των συνδετών του (των PD-L1 και PD-L2) ενεργοποιώντας έτσι τα Τ λεμφοκύτταρα γεγονός που μπορεί να έχει επίδραση τόσο στα νεοπλασματικά αλλά και τα υγιή κύτταρα.
Οι περισσότερες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pembrolizumab ήταν αναστρέψιμες και αντιμετωπίστηκαν με διακοπές του pembrolizumab, χορήγηση κορτικοστεροειδών και/ή υποστηρικτική φροντίδα. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης εμφανιστεί μετά την τελευταία δόση του pembrolizumab. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που επηρεάζουν περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα, μπορούν να εμφανιστούν ταυτόχρονα.
Για πιθανολογούμενες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να διασφαλιστεί η επαρκής αξιολόγηση ώστε να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab και χορήγηση κορτικοστεροειδών. Με τη βελτίωση σε Βαθμό ≤ 1, θα πρέπει να γίνει η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης του κορτικοστεροειδούς και να συνεχιστεί για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς, στους οποίους οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, δεν μπορούσαν να ελεγχθούν με τη χρήση κορτικοστεροειδούς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών.
Επανέναρξη του pembrolizumab μπορεί να γίνει εντός 12 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση του KEYTRUDA, εφόσον η ανεπιθύμητη ενέργεια παραμείνει σε Βαθμό ≤ 1 και η δόση του κορτικοστεροειδούς έχει μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.
Το pembrolizumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε οποιαδήποτε Βαθμού 3 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια που επανεμφανίζεται καθώς και σε οποιαδήποτε Βαθμού 4 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό τοξικότητα από ανεπιθύμητη ενέργεια, εξαιρουμένων των ενδοκρινοπαθειών, οι οποίες ελέγχονται με ορμόνες υποκατάστασης.
Το pembrolizumab έχει συνδεθεί πιο συχνά με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι περισσότερες από αυτές, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών υποχώρησαν μετά την έναρξη της κατάλληλης ιατρικής θεραπείας ή της παύσης του pembrolizumab.
Η ασφάλεια του pembrolizumab έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες, σε 3.830 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL) ή καρκίνωμα του ουροθηλίου σε τέσσερις δόσεις (2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε 2 ή 3 εβδομάδες). Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (> 10 %) με το pembrolizumab ήταν κόπωση (21 %), κνησμός (16 %), εξάνθημα (13 %), διάρροια (12 %) και ναυτία (10 %). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ήταν σοβαρότητας Βαθμού 1 ή 2. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις.
Πρόκειται για στοιχεία από τη κλινική μελέτη ΚΕΥΝΟΤΕ-024 τα οποία μεταξύ άλλων έδειξαν ότι στην ομάδα ασθενών που χορηγήθηκε το pembrolizumab ως μονοθεραπεία πρώτης γραμμής, η μέση συνολική επιβίωσή τους ήταν 30 μήνες, υπερδιπλάσια από αυτή της ομάδας ασθενών που χορηγήθηκε χημειοθεραπεία και η οποία ήταν 14,2 μήνες.
Η ΚΕΥΝΟΤΕ-024 είναι μία πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη για τη θεραπεία του μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή και είχαν υψηλή έκφραση του βιοδείκτη PD-L1 (TPS ≥50%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το pembrolizumab στη δόση των 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή χημειοθεραπεία επιλογής του ερευνητή που περιείχε πλατίνα (συμπεριλαμβανομένων των πεμετρεξίδη+καρβοπλατίνη, πεμετρεξίδη+σισπλατίνη, γεμσιταβίνη+σισπλατίνη, γεμσιταβίνη+ καρβοπλατίνη ή πακλιταξέλη+καρβοπλατίνη. Ασθενείς μη πλακώδους ιστολογικού τύπου θα μπορούσαν να λάβουν θεραπεία συντήρησης με πεμετρεξίδη).
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου, ενώ δευτερευόντως αξιολογήθηκε η συνολική επιβίωση και τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης. Τα αποτελέσματα έδειξαν μείωση κατά 50% στον κίνδυνο για πρόοδο της νόσου ή θάνατο και μείωση κατά 40% του κινδύνου θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab έναντι αυτών που έλαβαν χημειοθεραπεία.
Τον Σεπτέμβριο του 2017, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή είχε δώσει έγκριση για την χορήγηση του pembrolizumab σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης ΚΕΥΝΟΤΕ-045 τα οποία μεταξύ άλλων έδειξαν μείωση της τάξεως του 27% στον κίνδυνο θανάτου στο ένα έτος στους ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab έναντι αυτών που έλαβαν χημειοθεραπεία.
Ειδικότερα, η κλινική μελέτη ΚΕΥΝΟΤΕ-045 ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3, στην οποία μελετήθηκαν ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα που παρουσίασαν υποτροπή κατά τη διάρκεια ή μετά από θεραπεία με βάση την πλατίνα.
Οι ασθενείς τυχαιοποίηθηκαν να λάβουν pembrolizumab ή χημειοθεραπεία της επιλογής του ερευνητή (δοσεταξέλη, πακλιταξέλη ή βινφλουνίνη). Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση και το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου. Η διάμεση επιβίωση ήταν 10,3 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν pembrolizumab έναντι 7,4 μηνών για αυτούς που έλαβαν χημειοθεραπεία
Παράλληλα, η ΕΕ ενέκρινε τη χορήγηση του pembrolizumab σε ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, που δεν δύνανται να λάβουν χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη. Η έγκριση βασίστηκε στην κλινική μελέτη ΚΕΥΝΟΤΕ-052, μια μελέτη φάσης 2 στην οποία χορηγήθηκε pembrolizumab σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ουροθηλιακό καρκίνωμα που δεν ήταν υποψήφιοι για χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη, Πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό συνολικών ανταποκρίσεων, το οποίο έφτασε το 29% σε μέσο διάστημα παρακολούθησης τους 9,5 μήνες. Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης δεν έχει επιτευχθεί.
Με την προσθήκη αυτών των νέων ενδείξεων, το pembrolizumab διαθέτει πλέον ένα ευρύ χαρτοφυλάκιο ενδείξεων έναντι διαφόρων μορφών καρκίνου, καθώς έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία για το μελάνωμα, ως μονοθεραπεία στην πρώτη και τη δεύτερη γραμμή θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονα, για το κλασικό λέμφωμα Hodgkin και για το ουροθηλιακό καρκίνωμα.
Παράλληλα, μελετάται ακόμα σε περισσότερα από 30 είδη καρκίνου.
Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο δρα αυξάνοντας την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος του ανθρώπου να εντοπίζει και να καταπολεμά τα νεοπλασματικά κύτταρα. Το pembrolizumab εμποδίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ του PD-1 και των συνδετών του (των PD-L1 και PD-L2) ενεργοποιώντας έτσι τα Τ λεμφοκύτταρα γεγονός που μπορεί να έχει επίδραση τόσο στα νεοπλασματικά αλλά και τα υγιή κύτταρα.
Οι περισσότερες, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με pembrolizumab ήταν αναστρέψιμες και αντιμετωπίστηκαν με διακοπές του pembrolizumab, χορήγηση κορτικοστεροειδών και/ή υποστηρικτική φροντίδα. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης εμφανιστεί μετά την τελευταία δόση του pembrolizumab. Σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες που επηρεάζουν περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα, μπορούν να εμφανιστούν ταυτόχρονα.
Για πιθανολογούμενες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, θα πρέπει να διασφαλιστεί η επαρκής αξιολόγηση ώστε να επιβεβαιωθεί η αιτιολογία ή να αποκλειστούν άλλες αιτίες. Με βάση τη σοβαρότητα της ανεπιθύμητης ενέργειας, θα πρέπει να γίνει παύση του pembrolizumab και χορήγηση κορτικοστεροειδών. Με τη βελτίωση σε Βαθμό ≤ 1, θα πρέπει να γίνει η έναρξη της βαθμιαίας μείωσης του κορτικοστεροειδούς και να συνεχιστεί για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα. Με βάση τα περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς, στους οποίους οι σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες, δεν μπορούσαν να ελεγχθούν με τη χρήση κορτικοστεροειδούς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης άλλων συστηματικών ανοσοκατασταλτικών.
Επανέναρξη του pembrolizumab μπορεί να γίνει εντός 12 εβδομάδων μετά την τελευταία δόση του KEYTRUDA, εφόσον η ανεπιθύμητη ενέργεια παραμείνει σε Βαθμό ≤ 1 και η δόση του κορτικοστεροειδούς έχει μειωθεί σε ≤ 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμου ανά ημέρα.
Το pembrolizumab θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε οποιαδήποτε Βαθμού 3 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητη ενέργεια που επανεμφανίζεται καθώς και σε οποιαδήποτε Βαθμού 4 σχετιζόμενη με το ανοσοποιητικό τοξικότητα από ανεπιθύμητη ενέργεια, εξαιρουμένων των ενδοκρινοπαθειών, οι οποίες ελέγχονται με ορμόνες υποκατάστασης.
Το pembrolizumab έχει συνδεθεί πιο συχνά με σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι περισσότερες από αυτές, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών υποχώρησαν μετά την έναρξη της κατάλληλης ιατρικής θεραπείας ή της παύσης του pembrolizumab.
Η ασφάλεια του pembrolizumab έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες, σε 3.830 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), κλασικό λέμφωμα Hodgkin (cHL) ή καρκίνωμα του ουροθηλίου σε τέσσερις δόσεις (2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, 200 mg κάθε 3 εβδομάδες ή 10 mg/kg κάθε 2 ή 3 εβδομάδες). Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (> 10 %) με το pembrolizumab ήταν κόπωση (21 %), κνησμός (16 %), εξάνθημα (13 %), διάρροια (12 %) και ναυτία (10 %). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν ήταν σοβαρότητας Βαθμού 1 ή 2. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις.